蒂巴因(罂粟中分离出的结晶状生物碱)

蒂巴因（Thebaine），是红花罂粟植物中的一种异喹啉类生物碱。其分子式为C19H21NO3，分子量为311.4。1835年，由法国科学家P.-J.佩尔蒂埃首先从罂粟中分离得到。

蒂巴因在乙醇中呈片状结晶；熔点193℃，比旋光度-218.5（乙醇）或-229（三氯甲烷）；溶于氯仿、苯、吡啶、乙醇，稍溶于乙醚、石油醚，几乎不溶于水。遇浓硫酸先呈血红色，然后变橙黄色，加热变橄榄绿色；遇浓盐酸呈橙红色。与酸形成结晶盐，其盐酸盐呈棱柱状，比旋光度-164（2克/100克水）；苦味酸盐的熔点217℃。

蒂巴因的药理学作用与Morphine相反，其肌肉痉挛毒性超过麻醉作用，对变温动物为兴奋反射，但是在狗体内又表现出类似吗啡的麻醉作用。其毒性比吗啡大，在中国、英国和美国等国家受到管制。

理化性质

蒂巴因分子式为C19H21NO3。属喹啉类生物碱。其在乙醇中呈片状结晶；熔点193℃，比旋光度-218.5（乙醇）或-229（三氯甲烷）；溶于氯仿、苯、吡啶、乙醇，稍溶于乙醚、石油醚，几乎不溶于水。遇浓硫酸先呈血红色，然后变橙黄色，加热变橄榄绿色；遇浓盐酸呈橙红色。与酸形成结晶盐，其盐酸盐呈棱柱状，比旋光度-164（2克/100克水）；苦味酸盐的熔点217℃。

蒂巴因分子具有一个高度紧凑的五环稠合体系，分子中含有一个五元二氢呋喃环、一个含氮桥环、包括一个苄位季碳中心在内的3个手性中心。

计算化学数据

1.疏水参数计算参考值（XlogP）：2.2

2.氢键供体数量：0

3.氢键受体数量：4

4.可旋转化学键数量：2

5.互变异构体数量：无

6.拓扑分子极性表面积30.9

7.重原子数量：23

8.表面电荷：0

9.复杂度：585

10.同位素原子数量：0

11.确定原子立构中心数量：3

12.不确定原子立构中心数量：0

13.确定化学键立构中心数量：0

14.不确定化学键立构中心数量：0

15.共价键单元数量：1

作用及特点

药理作用

蒂巴因为天然鸦片生物碱，与Morphine、可待因共称为鸦片生物碱，存在于天然鸦片类毒品中，是一种喹啉生物碱，同作为鸦片生物碱，蒂巴因的药理作用与吗啡相反，它的肌肉痉挛毒性超过麻醉作用，对变温动物为兴奋反射，但是在狗体内又表现出类似吗啡的麻醉作用。

毒性

蒂巴因有毒，毒性比吗啡大，在中国、英国和美国等国家受到管制。

来源

蒂巴因（Thebaine）是具有吗啡（Morphine）母核结构的阿片类生物碱，来源于罂粟科Papaver somniferum植物。

合成方法

植物提取

从红花罂粟植物提取蒂巴因的生产中，蒂巴因提取工艺参数取决于红花罂粟中蒂巴因含量的高低。

半合成法

将天然来源丰富的Morphine 化学转化为可待因，再由可待因转化为蒂巴因。实验室采用基因改造的发酵工程将糖通过生物转化合成蒂巴因，但产量极小，发酵单位小于1μg·L-1。从邻甲氧基苯酚出发，经硼酸酯和溴化物6－溴异香草醛的Suzuki偶联、wittig反应、分子内环化等反应形成ABC环，随后采用不对称氢化反应引入手性基团，得到蒂巴因关键合成前体Ⅰ，经14步反应，总收率为4.2%。邻甲氨基苯酚经溴化、TIPS保护酚羟基、硼酸酯化反应，以47%的收率得到中间体Ⅶ后，再与6－溴异香草醛经Suzuki偶联反应实现了两个片段的连接，以70%的收率得到联苯化合物Ⅵ。化合物Ⅵ经Wittig反应、酚羟基保护、酸性条件下的水解并氧化转变为苯乙酸，苯乙酸再与苄胺缩合，5步反应以30%的收率得到苯乙酰胺（Ⅴ）。中间体Ⅴ经环化反应得到化合物Ⅳ，收率为75%；化合物Ⅳ在钯碳作用下脱去苄基保护基后，再与丙二酸单甲酯缩合，以两步75%的收率得到中间体Ⅲ；中间体Ⅲ经金属催化的不对称氢化反应引入分子中所需的手性，得到中间体Ⅱ，收率93%，ee值92%。手性胺经重氮化反应以80%的收率转化为关键中间体Ⅰ后，再经重氮金属卡宾环丙烷（过程稿）化－开环反应，即可实现蒂巴因四环骨架的构建。

应用

蒂巴因是可待因和Morphine的生物合成前体，也是纳洛酮、羟考酮、丁丙诺非等相关药物工业化半合成生产的可靠前体。

检测方法

蒂巴因的主要检验方法有气相色谱法、气相色谱－质谱联用法、液相色谱法和液相色谱－质谱联用法等。涉及到的检材有药剂以及血、尿等体内检材等。由于其分子量较大，故采用气相色谱和气相色谱－质谱联用法分析时其色谱行为较差，灵敏度低，因此这类方法多用于高含量的涉案疑似毒品等体外检材的检验，而生物检材中蒂巴因及其衍生物的检验则多采用高效液相色谱－质谱联用分析方法。

安全信息

H300（20%）：吞咽致命。

H301（80%）：吞咽会中毒。

H310+H330（47.3%）：皮肤接触或吸入致命。

H310（64.5%）：皮肤接触致命。

H311（20%）：皮肤接触会中毒。

H317（57.3%）：可能导致皮肤过敏反应。

H330（85%）：吸入致命。

H334（49.1%）：吸入可能导致过敏或哮喘病症状或呼吸困难。

H336（47.7%）：可引起昏睡或眩晕。

H373（27.7%）：长期或重复接触可能对器官造成伤害（说明已知的所有受影响器官）（说明接触途径-如已确证无其他接触途径造成这一危险）。

H412（47.3%）：对水生生物有害并具有长期持续影响。

历史研究

1835年，蒂巴因由法国科学家P.-J.佩尔蒂埃首先从罂粟中分离得到。